Tirozino kinazės inhibitoriai yra vaistai, naudojami vėžio gydymui. Šios grupės medžiagų veikimas pagrįstas tam tikro tipo fermentų – tirozino kinazių – blokavimu. Per pastaruosius 30 metų atlikti tyrimai parodė, kad šių fermentų aktyvumas yra padidėjęs neoplastinių pažeidimų atveju. Tirozino kinazės inhibitoriai naudojami tikslinėje vėžio ląstelių terapijoje.

Tirozino kinazės inhibitoriai(TKI, tirozino kinazės inhibitoriai) priklauso molekulinės paskirties vaistų grupei ir yra naudojami vėžio gydymui. Naudojami kaip tikslinės terapijos dalis, jie veikia selektyviai ir sukelia žymiai mažiau šalutinių poveikių.

Kas yra vėžio farmakoterapija?

Pagrindinis neoplastinių pakitimų farmakologinio gydymo metodas yra chemoterapija. Dėl pažeidimo neoplastinės ląstelės gali dalytis neribotai. Jiems taip pat netaikoma natūrali ląstelių mirties programa arba apoptozė. Šios grupės vaistų veikimo mechanizmas pagrįstas ląstelių dalijimosi blokavimu ir jų mirties inicijavimu.

Pagrindinė chemoterapijos problema yra ta, kad citostatiniai vaistai yra toksiški tiek sergančioms, tiek sveikoms ląstelėms. Jie blokuoja ląstelių dalijimąsi visame kūne. Jie ypač pažeidžia tuos audinius, kuriuose susidaro daug naujų ląstelių, pvz., kaulų čiulpus. Šis mechanizmas yra atsakingas už rimtą šalutinį chemoterapijos poveikį.

Šiuo metu ieškant naujų vaistų nuo vėžio daugiausia dėmesio skiriama medžiagoms, kurios kuo labiau kenks vėžinėms ląstelėms, kartu nesunaikindamos sveikų. Dėl didžiulės pažangos molekulinės biologijos srityje tapo įmanoma sukurti vaistus, kurie veikia kitaip nei klasikiniai citostatikai. Šis naujas požiūris buvo vadinamas tiksline terapija.

Tikslinė terapija pagrįsta signalų, skatinančių vėžinių ląstelių dalijimąsi, kelio blokavimu. Jame dėmesys sutelkiamas į konkrečią informacijos perdavimo žalą, o ne į patį ląstelių dalijimąsi. Dėl šio metodo nauji vaistai yra selektyvesni prieš vėžines ląsteles nei klasikiniai citostatikai. Tokie preparatai yra tirozino kinazės inhibitoriai.

Kaip atsiranda neoplastiniai pokyčiai?

Vėžio ląstelės susidaroDNR mutacijų, t. y. genetinės medžiagos, kurioje yra informacijos apie tinkamą jų veikimą, poveikis. Tačiau ne visa jo žala lemia vėžio formavimąsi. Keitimas turi būti susijęs su informacija apie gyvavimo ciklą ir padalijimą. Sveikos ląstelės dalijasi, kai gauna signalą, kad to reikia. Jei jie yra pažeisti, jie patiria apoptozę arba užprogramuotą mirtį. Vėžio ląstelės neturi šio reguliavimo, todėl dalijasi nekontroliuojamai.

DNR mutacijos gali atsirasti spontaniškai. Tačiau neoplastinius pokyčius dažniausiai sukelia išorinis veiksnys. Tai gali būti cheminiai mutagenai, t.y. įvairių rūšių toksinės medžiagos, turinčios toksinį poveikį genetinei medžiagai. Pavyzdžiui, tokių toksinų yra cigarečių dūmuose. Taip pat yra fizinių mutagenų. Ši grupė apima įvairių tipų spinduliuotę, pvz., UV.

Galimybę sukelti neoplastinius pokyčius taip pat turi onkogeniniai virusai. Taip yra dėl to, kaip jie dauginasi žmogaus ląstelėse. Virusai įneša savo genetinę medžiagą į mūsų DNR, sukeldami joje pokyčius. Tyrimai parodė, kad kartais šios modifikacijos atliekamos tirozino kinazių sintezėje. Šio tipo pokyčiai sutrikdo organizmo ląstelių dalijimosi ciklų kontrolę.

Kokią funkciją atlieka tirozino kinazės?

Tirozino kinazės yra fermentai, kurie veikia kaip reguliuojantys b altymai. Jie naudojami informacijai apie pagrindines ląstelės funkcijas, tokias kaip augimas, judėjimas ar dalijimasis, perduoti. Mutacijų pažeistos tirozino kinazės siunčia klaidingą informaciją, todėl susidaro neoplastiniai pokyčiai.

Šiuos fermentus galima suskirstyti į dvi grupes: receptorių kinazes, esančias ant ląstelių membranų, ir citoplazmines kinazes, esančias ląstelės viduje. Membranose esantys receptoriniai b altymai gauna informaciją iš ląstelės išorės cheminių molekulių, kurios prie jų prisijungia, pavidalu. Tokia informacija gali būti, pavyzdžiui, raginimas pradėti ląstelių dalijimąsi.

Intraląstelinės tirozino kinazės yra atsakingos už signalo iš receptorių b altymų perdavimą į ląstelę. Kinazių stimuliavimas sukelia b altymų kaskadą, kuri veda prie signalo perdavimo į ląstelės branduolį. Jei tai informacija apie ląstelių dalijimosi pradžią, ji bus pradėta po to, kai ją perduos citoplazminės kinazės, kurios anksčiau buvo stimuliuojamos receptorių kinazės. Ši reguliavimo sistema užtikrina, kad visos sveikos organizmo ląstelės funkcionuotų efektyviai.

Kokie yra tirozino kinazės funkcijos pažeidimo padariniai?

Mutacija gali sukeltišio informacijos perdavimo būdo ląstelėje sutrikimai. Mutantinės tirozino kinazės nuolat perduoda informaciją apie ląstelių dalijimosi pradžią. Jų nereguliuoja signalinės molekulės. Tai veda prie nekontroliuojamo ląstelių dauginimosi, taigi ir neoplastinių pokyčių.

Buvo įrodyta, kad daugelis piktybinių navikų, įskaitant leukemiją, pasižymi padidėjusiu tirozino kinazių aktyvumu. Mutuoti b altymai šiuose neoplastiniuose pažeidimuose per intensyviai sugeria ir perduoda signalus. Dėl to sutrinka ląstelių procesai, tokie kaip dauginimasis ir užprogramuota mirtis.

Reguliavimo sutrikimas taip pat gali atsirasti dėl automatinio sekrecijos fermento aktyvavimo. Dėl klaidos tirozino kinazė skatina savo aktyvatoriaus b altymo sintezę. Šis b altymas aktyvina kinazę, kuri vėl stimuliuoja aktyvatoriaus sintezę. Taip sukuriama savaime stiprinanti reakcijos kilpa. Tokio tipo tirozino kinazių veikimo klaidos buvo pastebėtos sergant krūties vėžiu, kiaušidžių vėžiu, šlapimo pūslės vėžiu ir smegenų vėžiu.

Kaip veikia tirozino kinazės inhibitoriai?

Tirozino kinazės inhibitorių veikimo mechanizmas pagrįstas šių vaistų prisijungimu prie aktyvaus fermento centro. Tokiu būdu vaistas blokuoja tirozino kinazės aktyvavimą. Pasekmė yra ta, kad informacijos apie naujo skaidinio pradžią perdavimas branduoliui sustabdomas.

Tirozino kinazės inhibitoriai yra veiksmingi vaistai. Jie pasižymi selektyvumu neoplastinių ląstelių atžvilgiu, todėl sukelia mažiau šalutinių poveikių nei klasikiniai citostatiniai vaistai. Šių vaistų pranašumas yra ir tai, kad dauguma jų yra geriami. Tai padidina priėmimo komfortą ir pašalina su į veną susijusias komplikacijas. Jų naudojimo saugumas ir sinergetinis poveikis reiškia, kad juos galima naudoti kartu su klasikiniais citostatikais.

Tirozino kinazės inhibitoriai dabar sėkmingai naudojami vėžio terapijoje. Naujų šios grupės vaistų tyrimai vis dar vyksta. Daugelis tirozino kinazės inhibitorių yra klinikiškai kuriami.

Tirozino kinazės inhibitoriai skirstomi į nereceptorių ir receptorių vaistus.

Nereceptorių tirozinkinazės inhibitoriai

Šios grupės vaistai yra ypač aktyvūs prieš lėtinės mieloidinės leukemijos ir ūminės limfocitinės leukemijos vėžines ląsteles. Į šią terapinę grupę įeina:

  • imatinibas – pirmasis registruotas vaistas, blokuojantis tirozino kinazių veiklą. Jis naudojamas leukemijai ir neoperuotiems virškinimo trakto vėžiams gydyti. Gydymas imatinibu leidžia pasiektididelis remisijos procentas ir palyginti mažas toksinis poveikis. Didžiausia gydymo šiuo vaistu problema yra atsparumas. Jis gali išsivystyti gydymo metu, tačiau kai kuriems pacientams neoplastiniai pažeidimai taip pat gali būti pirminis atsparumas imatinibui. Tai taikoma 20–30 % pacientų, kurie gydomi pirmą kartą
  • dasatinibas – naudojamas lėtinei mieloidinei leukemijai gydyti esant atsparumui imatinibui
  • nilotinibas – taip pat naudojamas atsparumui imatinibui gydyti

Receptorių tirozino kinazės inhibitoriai

Šiai vaistų grupei priklauso receptorių kinazių inhibitoriai, esantys ląstelių membranų paviršiuje. Atsižvelgiant į receptorių, kuriuos veikia inhibitorius, tipą, jį galima suskirstyti į tris tipus:

Epidermio augimo faktoriaus receptorių inhibitoriainaudojami piktybiniams navikams, pvz., gaubtinės ir tiesiosios žarnos, gimdos kaklelio, plaučių ar prostatos vėžiui gydyti.

  • gefitinibas
  • erlotynibas
  • lapatinibas

Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorių inhibitoriaiblokuoja naujų kraujagyslių susidarymą esant neoplastiniams pažeidimams. Beveik visi neoplastiniai navikai, reaguodami į deguonies trūkumą, išskiria kraujagyslių endotelio augimo faktorių. Jis skatina kraujagyslių susidarymą neoplastinėje srityje. Tai leidžia prisotinti naviką deguonimi ir toliau jį didinti. Naudojant atitinkamų tirozino kinazių inhibitorius, šis procesas gali būti blokuojamas. Į šią narkotikų grupę įeina:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenibas

Trombocitų augimo faktoriaus receptorių inhibitoriainaudojami mieloidinei leukemijai, glioblastomai ir daugeliui kitų vėžio formų gydyti. Jie taip pat naudojami kaip imunosupresantai sergant reumatoidiniu artritu. Į šią grupę įeina: tandutinibleflunomid

Šalutinis tirozino kinazės inhibitorių poveikis

Neigiamas šių vaistų poveikis pastebimas daugiau nei 70 % pacientų. Laimei, jie paprastai būna vidutinio sunkumo ar lengvo. Intersticinė pneumonija yra rimta gydymo komplikacija, tačiau ji pasitaiko labai retai. Dažniausias šalutinis poveikis:

  • viduriavimas
  • odos pakitimai
  • silpnumas
  • kepenų funkcijos sutrikimas
Apie autoriųSara Janowska, farmacijos magistrėMedicinos universiteto farmacijos ir biomedicinos mokslų krypties tarpdisciplininių doktorantūros studijų doktorantasLiublinas ir Biotechnologijos institutas Balstogėje, Liublino medicinos universiteto farmacijos studijų absolventas, kurio specializacija yra augalų medicina. Magistro laipsnį įgijo apsigynusi farmacinės botanikos krypties baigiamąjį darbą apie dvidešimties rūšių samanų ekstraktų antioksidacines savybes. Šiuo metu savo moksliniame darbe jis užsiima naujų priešvėžinių medžiagų sinteze ir jų savybių vėžinių ląstelių linijose tyrimu. Dvejus metus ji dirbo farmacijos meistre atviroje vaistinėje.

Skaityti daugiau šio autoriaus straipsnių

Kategorija:

Onkologija