P53 b altymas paprastai vadinamas „genomo sergėtoju“ dėl pagrindinės funkcijos, kurią jis atlieka saugant mūsų DNR. Nenormalios p53 b altymo funkcijos ląstelėje, kurią sukelia, pvz., genetinės mutacijos, pasekmė yra įvairių tipų navikų susidarymas. Kokias dar funkcijas p53 b altymas atlieka ląstelėje?

P53 b altymastaip pat žinomas kaipTP53yra b altymas, randamas kiekvienos ląstelės ląstelės branduolyje. P53 b altymas paprastai vadinamas „genomo sergėtoju“, nes jis yra būtinas reguliuojant DNR atstatymą ir ląstelių dalijimąsi. P53 b altymą 1979 m. atrado Arnoldas Levine'as, Williamas Oldas ir Davidas Lane'as. Tačiau pirmieji šio b altymo egzistavimo įrodymai parodė eksperimentų su SV40 virusu rezultatus. SV40 užkrėstos pelės turėjo nereguliuojamą b altymą, dėl kurio atsirado vėžio ląstelių. Vėliau šis b altymas pagaliau buvo identifikuotas kaip p53 ir dabar yra vienas labiausiai ištirtų b altymų onkologijoje. P53 b altymas ląstelėje gali egzistuoti keliomis izoformomis. Iš viso buvo nustatyta apie 12 žmogaus p53 b altymo izoformų, pvz., p53α, p53β, p53γ, kurios skiriasi struktūra.

B altymas p53 – kokios jo funkcijos?

p53 b altymas sudarytas iš skirtingų fragmentų, vadinamų domenais. Kiekvienas domenas turi griežtai apibrėžtas funkcijas. Centrinė dalis yra DNR surišantis domenas, atsakingas už sekai specifinį p53 b altymo surišimą.

Tai labai svarbu, nes p53 b altymas veikia kaip vadinamasis transkripcijos faktorius, kuris tiesiogiai jungiasi su DNR ir kontroliuoja pagrindinių ląstelių genų ekspresiją, pvz., susijusią su DNR atstatymu arba užprogramuota ląstelių mirtimi. Kiti domenai, tokie kaip TAD1 ir TAD2, yra p53 b altymo N gale ir yra atsakingi už tikslinių genų ekspresijos padidėjimą arba sumažėjimą.

Priešingai, p53 C-gale esantys domenai gali sąveikauti su kitais ląstelių b altymais, kurie savo ruožtu gali reguliuoti paties p53 aktyvumą. Tokia p53 b altymo struktūra leidžia jam būti „genomo sergėtoju“ ir kontroliuoti daugybę molekulinių procesų ląstelėje, pavyzdžiui:

  • suaktyvina taisymo sistemas, kai atsiranda nuolatinė DNR žala
  • ląstelių augimo slopinimas, išlaikant jas G1/S kontroliniuose taškuose, kurių metu atpažįstama žala. Taip sustabdyta ląstelė turi daugiau laiko atstatyti DNR ir tik po remonto tęs savo cikląmobilusis
  • užprogramuotos ląstelių mirties, t. y. apoptozės, inicijavimas, jei paaiškėja, kad atsiradusio DNR pažeidimo neįmanoma ištaisyti
  • palaikyti normalius ląstelių senėjimo procesus, pvz., reaguojant į telomerų trumpėjimą
  • tinkamos kamieninių ląstelių būklės palaikymas per visą žmogaus gyvenimą

B altymas p53 yra klasifikuojamas kaip naviko slopintuvas dėl savo priešvėžinių funkcijų, o tai reiškia, kad jis reguliuoja ląstelių dalijimąsi, stabdo vėžio ląstelių augimą ir dalijimąsi.

p53 b altymas – veikimo mechanizmas

Kai ląstelės DNR pažeidžia tokie veiksniai kaip toksinės medžiagos ir ultravioletiniai saulės spinduliai, p53 b altymas „nusprendžia“, ar DNR bus atitaisyta, ar pažeidimas yra toks didelis, kad visa ląstelė turėtų susitvarkyti. sunaikinti.

Jei DNR galima pataisyti, p53 b altymas aktyvuoja DNR taisymo sistemas. Ir atvirkščiai, jei DNR negalima pataisyti, p53 b altymas užkerta kelią tolesniam ląstelių dalijimuisi ir inicijuoja apoptozę.

p53 b altymas – genetinės mutacijos

Žmonėms p53 b altymą koduoja TP53 genas trumpojoje 17 chromosomos rankoje. Paveldimos arba somatinės (visą gyvenimą trunkančios) TP53 geno mutacijos gali sukelti ląstelių dalijimosi kontrolės praradimą ir nesugebėjimą sukelti apoptozės. Dėl to ląstelėse gali kauptis DNR pažeidimai, o tai gali sukelti neoplastinę transformaciją.

Daugiau nei pusėje žmonių įvairios kilmės vėžio atvejų yra TP53 geno mutacijų. Savo ruožtu paveldimos mutacijos skatina žmones susirgti neoplastiniu sindromu, vadinamu Li-Fraumeni.

Dauguma p53 b altymą koduojančio geno mutacijų atsiranda centrinėje b altymo dalyje, kuri yra DNR surišimo sritis. Šios mutacijos pirmiausia pakeičia atskiras p53 b altymo aminorūgštis, kurios neleidžia jam prisijungti prie DNR.

Šešios dažniausiai pasitaikančios TP53 mutacijos sergant vėžiu yra R175, G245, R248, R249, R273 ir R282. Šios mutacijos ne tik trukdo prisijungti prie DNR, bet ir gali suteikti p53 naujų funkcijų ir, pavyzdžiui, padidinti naviko invaziškumą ir jo gebėjimą metastazuoti.

p53 b altymas - ir vėžys

Daugelio žmonių vėžio genetinė analizė atskleidžia pagrindinį p53 b altymo vaidmenį slopinant vėžio vystymąsi. Somatinės TP53 geno mutacijos buvo aptiktos ir sergant kitų rūšių vėžiu, pavyzdžiui:

  • limfiaki
  • leukemijos
  • gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys
  • šlapimo pūslės vėžys
  • plaučių vėžys
  • kiaušidžių vėžys
  • gerklės vėžys
  • smegenų vėžys
  • kaulų vėžys
  • kepenų vėžys

Kai kurioseatvejais p53 b altymą koduojančio geno mutacijos gali rodyti blogesnę naviko prognozę. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad sergant krūties vėžiu, turinčiu TP53 geno mutaciją, navikų prognozė yra blogesnė. Tai reiškia, kad jie yra agresyvesni, atsparesni gydymui kai kuriais priešvėžiniais vaistais ir sukelia dažnesnius atkryčius.

Be to, somatinės TP53 geno mutacijos aptinkamos beveik pusėje visų plaučių vėžio atvejų. Plaučių vėžys gali būti iš esmės suskirstytas į du tipus: smulkialąstelinis plaučių vėžys ir nesmulkialąstelinis plaučių vėžys, atsižvelgiant į ląstelių dydį. Smulkialąstelinis plaučių vėžys beveik visada turi TP53 geno mutacijas.

Taip pat verta žinoti, kad kai kurie mikroorganizmai, pvz., onkogeniniai virusai, gali turėti įtakos p53 b altymo veikimui. E6 b altymas, koduotas žmogaus papilomos viruso (ŽPV), prisijungia prie p53 b altymo ir jį inaktyvuoja, todėl susidaro gimdos kaklelio vėžys.

Skaityti daugiau: Papiloma gali sukelti vėžį. Kas yra žmogaus papilomos virusas?

B altymas p53 – Li-Fraumeni sindromas

Nors somatinės TP53 geno mutacijos atsiranda sergant daugeliu vėžio tipų, Li-Fraumeni sindromas yra vienintelis vėžio sindromas, susijęs su paveldimomis šio geno mutacijomis.

Li-Fraumeni sindromas yra labai reta liga, kai iš tėvų paveldėjus tik vieną neveikiančią geno, koduojančio p53 b altymą, kopiją, ankstyvame pilnametystėje susirgsite vėžiu (įskaitant krūties vėžį).

Žmonėms, sergantiems Li-Fraumeni sindromu, aprašyta mažiausiai 140 skirtingų TP53 geno mutacijų.

  • Karcenogenezė arba vėžys
  • Kas yra vėžio mutacija?
  • Vėžys ir genai. Paveldimi neoplazmai. Patikrinkite, ar jums negresia pavojus

Kategorija:

Onkologija