Apoptozė (gr. apoptosis – lapų kritimas) – tai užprogramuotos ląstelių žūties procesas, tai visiškai natūralus reiškinys, leidžiantis pašalinti iš organizmo nenormalias, pažeistas ir panaudotas ląsteles. Verta išsiaiškinti, kas tai tiksliai, ar apoptozė yra žalingas reiškinys, kada ji atsiranda ir kokie procesai ją sukelia.
Turinys:
- Apoptozės inicijavimas
- Apoptozės kursas
- Apoptozės kontrolė
- Apoptozė ir ligos
Apoptozėyra fiziologinis, natūralus procesas, nuolat vykstantis kiekviename sveikame organizme, būtinas tinkamam organizmo funkcionavimui. Apoptozės dėka organizmas turi galimybę kontroliuoti ląstelių skaičių ir kokybę. Šis procesas, žinomas kaip užprogramuota ląstelių mirtis, pašalina pažeistas, užkrėstas ar nereikalingas ląsteles, o tai užtikrina pusiausvyrą tarp naujų ląstelių susidarymo ir senų ląstelių sunaikinimo.
Apoptozės eigos sutrikimai turi labai neigiamą poveikį, yra ligų, kurių profilaktika ir gydymas labai sunkus – vėžys, autoimuninės ligos. Galbūt nauji gydymo metodai, įgalinantys vėžio ląstelių apoptozės procesą, taps efektyviu gydymu.
Bendras ląstelių skaičius organizme yra griežtai nustatytas ir pastovus, bet koks ilgiau trunkantis jų skaičiaus pokytis gali turėti neigiamos įtakos mūsų sveikatai, todėl organizmas stengiasi išlaikyti pusiausvyrą tarp ląstelių naikinimo ir naujų formavimasis. Ląstelių mirties procesas gali vykti keliais būdais, iš kurių svarbiausi yra:
- Nekrozė (nekrozė)- sukelia išoriniai veiksniai: cheminiai, mechaniniai, fiziniai. Tai patologinis, nenormalus procesas, kurio organizmas nekontroliuoja. Jo eigoje sunaikinamos ištisos ląstelių grupės, o šios žalos pasekmė – uždegiminio proceso vystymasis.
- Apoptozė (užprogramuota ląstelių mirtis)yra visiškai kitokia, procesas yra visiškai normalus, fiziologinis, vienaląstis ir būtinas normaliai funkcionuojančiame organizme
- Autofagija- susideda iš ląstelės virškinimo naudojant savo fermentus.
Nepaisantneigiamas atspalvis, apoptozė yra normalus reiškinys, vykstantis reguliariai, ji nukreipta į viso organizmo gėrį, leidžianti neefektyvias, susidėvėjusias ląsteles pakeisti naujomis. Pašalintos ląstelės daugiausia yra tos, kurios gali tapti pavojingos šeimininkui, pvz., vėžinės ar navikinės.
Apoptozė leidžia palaikyti homeostazę, t.y. organizmo pusiausvyrą. Užprogramuotos ląstelių mirties procesas yra labai sudėtingas reiškinys, apimantis daugybę fermentų ir b altymų. Jo atsiradimo laikas taip pat neatsitiktinis, jį lemia daugybė signalizacijos kelių, kurie suaktyvėja dėl ląstelių pažeidimo: jos organelių ar genetinės medžiagos.
Apoptozės inicijavimas
Apoptozės aktyvinimas yra susijęs su tam tikrų b altymų (pro ir antiapoptotinių), kurie nuolat yra ląstelėje, aktyvavimu arba slopinimu. Proceso būdas priklauso nuo tipo ir stimulo, kuris sukelia apoptozę. Iniciacija yra pirmoji, pradinė fazė, kurios metu suaktyvinami signalizacijos keliai, vedantys į užprogramuotos mirties proceso vystymąsi.
Svarbiausias iš jų yra vadinamasis vidinis kelias, kuriame dominuojantį vaidmenį atlieka mitochondrijos, o išorinis, jo trigeriai yra signalai iš ląstelės išorės:
- augimo faktorių, hormonų trūkumas
- kai kurių citokinų (limfocitų gaminamų molekulių) koncentracijos padidėjimas
- sąveikos iš gretimų langelių
- fiziniai veiksniai
- maistinių medžiagų trūkumas.
Išorinio kelio atveju aplinkos dirgikliai veikia receptorius, esančius ląstelės membranoje (vadinamuosius mirties receptorius), kurie sukelia intraląstelinių signalų kaskadą, vedančią į apoptozę.
Mitochondrijos atlieka pagrindinį vaidmenį endogeniniame kelyje. Kai jie yra pažeisti įvairių veiksnių, šiose organelėse ekspresuojami proapoptotiniai b altymai, kurie savo ruožtu pažeidžia mitochondrijų funkciją ir neleidžia gaminti energijos.
Be to, dėl šios žalos iš mitochondrijos išsiskiria b altymas – citochromas, kuris prisideda prie kalcio jonų koncentracijos padidėjimo ląstelėje. Šio jono kiekio padidėjimas sukelia apoptozę.
Apoptozės kursas
Ląstelės perėjimą prie apoptozės galima atpažinti pagal jos atskyrimą nuo kitų, ir tai yra pirmasis šio proceso žingsnis. Tai atsiranda dėl elektrolitų poslinkių, ląstelės dehidratacijos ir jos formos pokyčių. Tada ląstelės branduolys suskaidomas ir susidaro vadinamieji apoptoziniai kūnai, tai yra ląstelės likučiai, kurie bus absorbuojami.gretimų ląstelių arba „suvalgo“ makrofagai. Dėl tokios apoptozės eigos ląstelė pasišalina „tyliai“, nesukelia bendros reakcijos – uždegimo išsivystymo.
Kaip minėta, šiame procese dalyvauja įvairūs fermentai: kaspazės, virškinančios b altymus, esančius branduolyje ir citoplazmoje, transglutaminazės ir endonukleolitiniai fermentai, atsakingi už DNR pjaustymą. Viso naikinimo proceso (apoptozės vykdymo) eiga gali būti suskirstyta į kelis etapus:
1. Kontrolės-sprendimo fazė- ji susideda iš informacijos perdavimo branduoliui apie taisymo mechanizmų aktyvavimą arba jų atsisakymą ir ląstelių skilimo proceso pradžią. Šiame procese dalyvauja kaspazės, BID ir BAX b altymai, o T limfocitai ląstelių viduje išskiria granzimus, kurie, be kita ko, išskiria kalcio jonus, skatinančius apoptozę.
2. Vykdomoji fazė- šioje stadijoje kaspazės išvysto visą savo funkciją - jos sunaikina ląstelių b altymus - struktūrinis ir fermentinis:
- DNR polimerazė ir DNR kinazė, neleidžianti atkurti nukleorūgščių
- laminatės, pažeidžiančios branduolinę membraną.
Šioje fazėje vyksta ląstelės dehidratacija, tolimesni formos ir dydžio pokyčiai, DNR suskaidymas (endonukleazės būdu), vėliau ląstelių suskaidymas ir apoptotinių kūnų susidarymas. Šios kaspazės yra tarpląsteliniai fermentai, kurie pjauna b altymus tam tikrose vietose – tam tikra aminorūgščių seka. Jų aktyvacija vyksta panašiai kaip lavina – aktyvuota kaspazė suaktyvina kitą.
Įdomu tai, kad nepaisant daugelio ląstelių b altymų irimo, ląstelių organelės lieka nepažeistos ir visiškai patenka į apoptozinius kūnus.
3.valymo fazė susideda iš fagocitozės, t. y. ląstelių liekanų, dažniausiai fantominių ląstelių – makrofagų, absorbcijos.
Apoptozės kontrolė
Apoptozė yra griežtai reguliuojamas procesas – tiek jo pradžia, tiek eiga. Kontrolė visų pirma yra Bcl-2 b altymų šeima, įskaitant anti-apoptotinius b altymus – jie stabdo apoptozės vystymąsi (pvz., Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w) ir proapoptozę – skatina jos atsiradimą pažeisdami mitochondrijas. membrana (Bid, Bak, Bad).
Šių b altymų ekspresija ar aktyvumas priklauso nuo ląstelių buvimo sąlygų, taip pat nuo jos būsenos – jei pažeidimas didelis arba išorinės sąlygos nėra palankios, aktyvuojami proapoptotiniai b altymai.
Normaliomis sąlygomis dominuoja anti-apoptotiniai b altymai ir slopina užprogramuotą ląstelių mirties procesą. Be to, įrodyta, kad apoptozę taip pat valdo genai, vienas iš jų yra p53 genas, jis priklauso faktoriams.pro-apoptotinis. Jo produktas, b altymas p53, sukelia savižudiškų ląstelių mirties procesą, jei genetinės medžiagos pažeidimas yra toks didelis, kad DNR negalima ištaisyti.
Vadinasi, šis b altymas kartais vadinamas „genomo sergėtoju“, nes jis nustato, ar ląstelė sustabdys ląstelių dalijimąsi, kad atitaisytų padarytą žalą, ar įvyks apoptozė.
Apoptozė ir ligos
Įrodyta, kad disbalansas tarp naujų ląstelių susidarymo ir senų ląstelių pašalinimo yra daugelio ligų priežastis, todėl ląstelių apoptozės kontrolė yra itin svarbi, o jos sutrikimas gali turėti labai rimtų pasekmių.
Jei ląstelės yra atsparios mirčiai dėl apoptozės, jos gali susirgti vėžiu arba autoimunine liga (pvz., reumatoidiniu artritu). Abiem atvejais sergančios ląstelės nevyksta apoptozės proceso, jos yra tam „atsparios“ dėl genetinių mutacijų ar nenormalaus pro ir antiapoptotinių b altymų aktyvumo. Kita vertus, per didelis atitikimas ir per daug ląstelių pašalinimas gali sukelti degeneracines ligas ir organų pažeidimus.
Šiuo metu išbandyti naujausi onkologiniai vaistai veikia apoptozės stadijoje – veikimo mechanizmas skatina proapoptotinių b altymų buvimą – skatina apoptozės atsiradimą navikinėse ląstelėse. Radioterapija ir „standartinė“ chemoterapija veikia panašiai, kad sukeltų apoptozę. Abu šie gydymo būdai sukelia ląstelių stresą, kuris naikina naviko ląsteles. Deja, tokia terapija ne visada efektyvi, nes navikinėse ląstelėse dažnai padidėja apoptozę slopinančių faktorių aktyvumas, dėl to ne tik sunku su jais kovoti, bet ir vyksta nekontroliuojamas augimas bei dauginimasis
Apie autorių
Lankas. Macej GrymuzaMedicinos universiteto Medicinos fakulteto absolventas K. Marcinkovskis Poznanėje. Universitetą baigė labai gerais rezultatais. Šiuo metu jis yra kardiologijos srities gydytojas ir doktorantas. Jį ypač domina invazinė kardiologija ir implantuojami prietaisai (stimuliatoriai).