Naviko nekrozės veiksniai yra priešuždegiminiai citokinai. Tai reiškia, kad jie yra b altymai, sukeliantys uždegimą. Buvo atpažinti du šių citokinų tipai: TNF-alfa ir TNF-beta. Šių b altymų pavadinimai yra naviko nekrozės faktoriaus, kuris reiškia naviko nekrozės faktorių, santrumpa. Kaip veikia naviko nekrozės veiksniai? Kaip TNF-alfa inhibitoriai naudojami ligoms gydyti?

Naviko nekrozės veiksniaiyra atsakingi už planuojamos savižudybės ląstelių mirties arba apoptozės proceso aktyvavimą. Tai mechanizmas, apsaugantis organizmą nuo per didelio genetiškai mutavusių ląstelių dauginimosi. Kai apoptozės procesas nepavyksta, atsiranda kancerogenezė. Proapoptoziniai gebėjimaiTNF-alfabuvo pritaikyti priešvėžinėje terapijoje.

Deja, šio vaisto vartojimas yra susijęs su rimtu šalutiniu poveikiu. TNF-alfa tik retais atvejais skiriama lokaliai į naviko sritį.

TNF inhibitoriai , kurie dėl imunosupresinio ir imunomoduliacinio poveikio dažniausiai naudojami autoimuninėms ligoms gydyti, turi daug platesnį terapinį potencialą

Kas yra apoptozė?

Apoptozė atlieka svarbų vaidmenį palaikant žmogaus organizmo ląstelių susidarymo ir žūties procesų pusiausvyrą. Patologinis reiškinys, atsirandantis dėl planuojamos ląstelių mirties slopinimo, yra neoplazmų susidarymas. Vienas iš apoptozę sukeliančių mechanizmų yra ląstelės membranoje esančių receptorių aktyvavimas. Šios membranos struktūros vadinamos mirties sritimis. Jie suaktyvinami, inter alia, prijungus atitinkamą signalinę molekulę, pvz., TNF-alfa.

Kai apoptozė pradedama dėl receptorių stimuliavimo aktyvinančia medžiaga, labai greitai seka vykdomoji fazė. Atitinkami fermentai skaido ląstelėje esančius b altymų blokus. Branduolyje esanti DNR kondensuojama ir supjaustoma į gabalus. Galiausiai visa ląstelė suskaidyta į apopotinius kūnus, kuriuos sugeria imuninės maitinančios ląstelės. Išskiriama TNF-alfa turi savybę pritraukti neutrofilus ir stimuliuoti fagocitozę. Tai svarbu pašalinant iš ląstelės likusias ląstelesapoptozinis.

Dėl apoptozės proceso ląstelių fermentai neprasiskverbia ir sveiki audiniai nepažeidžiami mutavusios ląstelės naikinimo metu

Kaip veikia naviko nekrozės veiksniai?

Naviko nekrozės faktorius gamina imuninės sistemos ląstelės, daugiausia monocitai ir makrofagai. TNF išsiskyrimą skatina tokie dirgikliai:

  • endotoksinai
  • vėžio ląstelių
  • bakterijų toksinai
  • parazitai
  • virusai
  • kai kurie vaistai

Pagrindinis TNF vaidmuo yra reguliuoti imuninių ląstelių veiklą. TNF, kuri yra endogeninė, t. y. priešuždegiminė medžiaga, kurią gamina organizmas. Jis turi savybę sukelti karščiavimą, uždegimą ir slopinti vėžio formavimosi procesą. Jis taip pat dalyvauja blokuojant viruso replikaciją ir sukuriant imuninį atsaką sepsio forma.

Tyrimai rodo, kad TNF gamybos reguliavimo panaikinimas yra susijęs su daugelio ligų vystymusi. Tai apima Alzheimerio ligą, vėžį, didžiąją depresiją, psoriazę ir uždegiminę žarnyno ligą (IBD).

Kaip TNF-alfa veikia neoplastinius pokyčius?

Naviko nekrozės veiksniai turi dvejopą pobūdį, priešingą kancerogenezei. Tai reiškia, kad, priklausomai nuo dozės, jie gali turėti priešvėžinių savybių arba skatinti metastazių susidarymą.

Žemas TNF lygis skatina naviko masės augimą. Jo įtakoje slopinama mutantinių ląstelių apoptozė, o pažeidžiamos sveikos ląstelės, supančios neoplastinį pažeidimą. Tuo pačiu metu sergančios ląstelės labiau prilimpa prie kraujagyslių endotelio. Tai veda prie jų klajojimo per indus, dėl kurių visame kūne plinta neoplastiniai pokyčiai. TNF-alfa lygis didėja, kai išsivysto kai kurios vėžio formos. Aukštas šios medžiagos kiekis kraujyje neigiamai rodo ligos procesų intensyvėjimą. Todėl TNF-alfa matavimas naudojamas diagnostikoje.

Didelės TNF-alfa koncentracijos sukelia kietų navikų hemoraginę nekrozę. Ši medžiaga pažeidžia naviko kraujagyslių endotelį. Jis taip pat stabdo sergančių ir sveikų ląstelių augimą, dauginimąsi ir funkcionavimą. Šį faktą, be kita ko, lemia didelis TNF-alfa toksiškumas, naudojamas kaip vaistas nuo vėžio.

Iš kur atsiranda dvigubas TNF-alfa veikimo mechanizmas?

Šie du priešingi naviko nekrozės faktoriaus poveikiai atsiranda dėl nuo dozės priklausomo atsako, kad medžiaga stimuliuoja mirties receptorius. Po jų aktyvavimo yra du galimi situacijos ląstelėje vystymosi keliai. Vienas iš jų – aktyvinimasprocesai, skirti apsaugoti ląstelę nuo mirties. Dėl to sintezuojami įvairūs b altymai, dalyvaujantys ląstelių išlikime ir dauginantis.

Antroji galima reakcija – pradėti apoptotinį kelią. Jo dėka sustabdomas vėžinių ląstelių dauginimasis ir diferenciacija. Tačiau TNF sukelta ląstelių mirtis vaidina nedidelį vaidmenį, palyginti su jos didžiuliu vaidmeniu uždegime. Naviko nekrozės faktorius aktyvina imuninės sistemos ląsteles. Jis didina neutrofilų absorbciją ir skatina T ir B limfocitų dauginimąsi bei specializaciją.Tokiu būdu padeda aktyviai šalinti neoplastinius pokyčius.

Kokie yra TNF kiekio padidėjimo organizme simptomai?

Vietinis TNF koncentracijos padidėjimas sukelia pagrindinius uždegimo simptomus:

  • padidėjusi temperatūra
  • patinimas
  • paraudimas
  • skausmas
  • organų funkcijos praradimas

Sisteminis didelis TNF kiekis sukelia simptomus, panašius į hipotenzinį šoką. Tai būklė, kai dėl ūmaus organizmo atsako į šią medžiagą atsiranda kelių organų nepakankamumas ir sąmonės netekimas. Todėl TNF-alfa, kaip vaistas nuo vėžio, vartojamas tik lokaliai naviko viduje.

Ilgalaikis žemo lygio TNF poveikis atsiranda vystantis neoplastinei ligai. Toks ilgalaikis padidėjęs naviko nekrozės faktoriaus buvimas sukelia išsekimo sindromą.

Padidėjęs TNF-alfa kiekis organizme yra susijęs su padidėjusiu jautrumu alergijoms. Ši medžiaga taip pat gali būti susijusi su astmos vystymusi. Šiuo metu mokslininkai daugelio autoimuninių ligų atsiradimą sieja su nenormaliais augimo faktoriaus kiekiais organizme.

TNF-alfa kaip vaistas

TNF-alfa istorija medicinoje prasidėjo XIX amžiaus pabaigoje. Niujorke dirbantis chirurgas Williamas Coley pastebėjo piktybinio naviko susitraukimą po vietinio streptokokų bakterijų vartojimoStreptococcus pyogenes . Kitame darbo etape mokslininkas pradėjo naudoti mikroorganizmus, naikintus aukštos temperatūros. Tyrimai parodė, kad naviko susitraukimas buvo susijęs ne su pačiomis gyvomis bakterijomis, o su medžiagomis, esančiomis jų ląstelių sienelėse. Hemoraginė fibrosarkoma nekrozė išsivystė laboratoriniams gyvūnams, kuriems buvo duoti polisacharidai, kurie yra bakterijų ląstelių sienelių dalis.

1975 m. buvo išskirtas citokinas, kuris susidaro imuniniame atsake į Williamo Coley atrastą bakterinį polisacharidą. Paaiškėjo, kad tai sukelia imuninis b altymas, o ne bakterinės medžiagoshemoraginė navikų nekrozė. Medžiaga buvo pavadinta „ naviko nekrozės alfa faktorius “, o tai trumpai reiškia TNF-alfa.

Alfa naviko nekrozės faktorius buvo naudojamas kaip vaistas nuo vėžio. Dėl stipraus toksinio poveikio organizmui jo negalima skirti sistemiškai. Jis naudojamas tik lokaliai gydant navikus. Vis dar atliekami šios medžiagos modifikavimo tyrimai, siekiant gauti sumažinto toksiškumo ir didesnio veiksmingumo vaistą.

TNF-alfa inhibitoriai kaip vaistai

TNF inhibitoriai yra vaistai, kurie slopina fiziologinį atsaką į naviko nekrozės faktorių (TNF) kaip uždegiminio atsako dalį.

Naviko nekrozės faktorius yra susijęs su autoimuninių ir imuninių sutrikimų vystymusi. Ši sutrikimų grupė apima tokias ligas kaip:

  • reumatoidinis artritas
  • Ankilozuojantis spondilitas
  • uždegiminė žarnyno liga
  • psoriazė
  • pioderma
  • ugniai atspari astma

Todėl vis dar atliekami naujų TNF inhibitorių, kurie galėtų būti naudojami šioms ligoms gydyti, tyrimai.

Dėl TNF-alfa vaidmens pašalinant vėžines ląsteles, šio b altymo inhibitoriai skatina neoplastinių pokyčių, tokių kaip limfomos, susidarymą. Kitas šalutinis šių vaistų poveikis:

  • infekcijos (ypač latentinės tuberkuliozės reaktyvacija)
  • širdies nepakankamumas
  • autoantikūnų sužadinimas
  • injekcijos vietos reakcijos

TNF aktyvumą galima slopinti naudojant monokloninius antikūnus. Į šią narkotikų grupę įeina:

  • infliksimabas
  • adalimumabas
  • certolizumabas
  • golimumabas

TNF aktyvumo blokadą taip pat galima sukelti naudojant rekombinantinį receptoriaus b altymą, kuris blokuoja naviko nekrozės faktoriaus receptorių. Taip veikiantis vaistas yra etanerceptas.

TNF inhibitoriai gydant reumatoidinį artritą

Nustatyta, kad naviko nekrozės faktorius vaidina pagrindinį vaidmenį vystantis reumatoidiniam artritui. Nustatyta, kad reumatoidiniu artritu sergančių pacientų TNF kiekis padidėja tiek sinoviniame skystyje, tiek sinovijoje. Tai veda prie vietinio uždegimo susidarymo.

Klinikinį TNF inhibitorių naudojimą reumatoidiniam artritui įrodė Marc Feldmann ir Ravinder N. Mainia. Anti-TNF vaistai padeda pašalinti nenormalų B ląstelių, atsakingų už ligos vystymąsi, aktyvumą.

Taip pat įrodyta, kad gydymas, kai TNF inhibitoriai derinami su metotreksatu, yra veiksmingesnis gydant reumatoidiniu artritu sergančių žmonių gyvenimo kokybę, palyginti su vienu vaistu.

TNF inhibitoriai gydant vėžį

Dėl anksčiau aprašyto TNF dalyvavimo formuojant metastazes šios medžiagos inhibitoriai buvo pritaikyti kaip galimi vaistai nuo vėžio.

Anti-TNF terapija įrodė tik vidutinį vėžio gydymo veiksmingumą.

Infliksimabas, TNF-alfa inhibitorius, kai kuriems pacientams sukelia ilgalaikį ligos stabilizavimą.

Kitas šios grupės vaistas, etanerceptas, buvo tiriamas gydant pacientes, sergančias krūties ir kiaušidžių vėžiu. Tai taip pat parodė, kad pacientų ligos būklė stabilizavosi.

Kita vertus, tyrimai dėl šių vaistų vartojimo gydant pažengusiu kasos vėžiu sergančius pacientus neparodė pakankamo veiksmingumo, palyginti su placebu.

Natūralūs TNF inhibitoriai

Naujausi tyrimai rodo, kad augaluose esančios veikliosios medžiagos taip pat gali slopinti TNF-alfa. Šios savybės turi kurkumino, esančio ciberžolėje, ir katechinuose iš žaliosios arbatos.

Taip pat yra tyrimų, rodančių, kad kanapių ir ežiuolės priešuždegiminės savybės yra susijusios su naviko nekrozės faktoriaus slopinimu.

Apie autoriųSara Janowska, farmacijos magistrėLiublino medicinos universiteto ir Biotechnologijos instituto Balstogėje farmacijos ir biomedicinos mokslų srities tarpdalykinių doktorantūros studijų doktorantė, Liublino medicinos universiteto farmacijos studijų absolventė, kurios specializacija yra augalų medicina. Magistro laipsnį įgijo apsigynusi farmacinės botanikos krypties baigiamąjį darbą apie dvidešimties rūšių samanų ekstraktų antioksidacines savybes. Šiuo metu savo moksliniame darbe jis užsiima naujų priešvėžinių medžiagų sinteze ir jų savybių vėžinių ląstelių linijose tyrimu. Dvejus metus ji dirbo farmacijos meistre atviroje vaistinėje.

Skaityti daugiau šio autoriaus straipsnių

Kategorija:

Onkologija