- Kaip sutvarkyta žmogaus genetinė medžiaga? Kas yra chromosomos?
- Kas yra Filadelfijos chromosoma?
- Kodėl susidaro Filadelfijos chromosoma?
- Filadelfijos chromosomos ir neoplastiniai procesai
- Filadelfijos chromosomos vaidmuo diagnozuojant ir gydant leukemijas
Padėkite kurti svetainę ir pasidalykite straipsniu su draugais!
Filadelfijos chromosoma atsiranda dėl spontaniškos mutacijos, kuri atsiranda atsitiktinai. Filadelfijos chromosomos atradimas buvo pirmasis įrodymas medicinos istorijoje, kad genetika buvo susijusi su vėžio išsivystymu. Kas yra Filadelfijos chromosoma? Kokias ligas tai gali lydėti? Koks yra Filadelfijos chromosomos poveikis?
Filadelfijos chromosomayra žmogaus genetinės medžiagos organizavimo sutrikimas, susijęs su polinkiu išsivystyti kraujo vėžiui – leukemijoms. 1959 m. du Filadelfijoje dirbantys amerikiečių mokslininkai tyrė pacientų, sergančių lėtine mieloidine leukemija (LML), kraujo ląsteles. Atlikdami eksperimentus, jie pastebėjo, kad yra nenormaliai sutrumpėjusių chromosomų. Šis skirtumas, būdingas kai kurioms hematologinėms vėžio formoms, vėliau buvo pavadintas Filadelfijos chromosoma.
Kaip sutvarkyta žmogaus genetinė medžiaga? Kas yra chromosomos?
Prieš pradedant išsamų Filadelfijos chromosomos aprašymą, verta trumpai supažindinti su teisinga žmogaus genetinės medžiagos struktūra.
Kiekviena mūsų kūno ląstelė turi genetinį kodą – dvigubą DNR grandinę, kurioje yra visa informacija, reikalinga tinkamam šios ląstelės vystymuisi ir veiklai. Nesunku atspėti, kad šios informacijos kiekis yra milžiniškas, todėl DNR grandinė yra neįsivaizduojamai ilga. Tokios formos DNR neturėtų galimybės tilpti į ląstelės branduolį – todėl ji turi būti specialiai suspausta ir supakuota. Tokie tvirtai susisukę DNR „ryšuliai“ vadinami chromosomomis.
Teisingai, kiekvienoje ląstelėje yra 23 porų chromosomų rinkinys, iš viso 46 chromosomos. Kiekvienoje poroje viena chromosoma yra paveldima iš motinos, o kita iš tėvo. Paskutinė chromosomų pora vadinama lytinėmis chromosomomis – tai moters XX chromosomos, o vyrų XY chromosomos.
Kiekviena chromosoma turi daugybę genų, kurie, priklausomai nuo organizmo poreikių, gali būti aktyvuoti arba deaktyvuoti tam tikru momentu. Kurie genai yra aktyvuotos būsenos, lemia esamą ląstelės aktyvumą – ar ji šiuo metu dauginasi, ar gamina b altymus, ar ilsisi.
žmogaus DNR, supakuota į chromosomas,yra nuolat naudojamas – nuolat kontroliuoja ląstelės veiklą. Kasdienių ląstelės branduolio procesų metu DNR gali pasikeisti ir pažeisti. Tokie genetinės medžiagos pokyčiai vadinami mutacijomis.
Mutacijosgali turėti įvairių dydžių ir pasekmių. Kai kurios minimalaus diapazono mutacijos dažnai neturi jokios įtakos ląstelių gyvenimui. Didelės mutacijos, pakeičiančios visų chromosomų struktūrą, vadinamosstruktūrinėmis chromosomų aberacijomis .
Ląstelė turi daugybę gynybinių sistemų, kurių užduotis yra nuolat šalinti atsirandančias mutacijas. Deja, dėl kai kurių veiksnių (pavyzdžiui, senėjimo ar aplinkos veiksnių, tokių kaip jonizuojanti spinduliuotė), DNR atkūrimo sistemos gali tapti neveiksmingos. Esant tokiai situacijai, mutacija tampa nuolatinė ir gali sukelti genetinės ligos vystymąsi.
Kas yra Filadelfijos chromosoma?
Filadelfijos chromosoma yra chromosomų struktūros sutrikimo pavyzdys. Abipusėtranslokacijayra atsakinga už jos susidarymą, t. y. mutacijos tipą, kai dvi chromosomos lūžta ir keičiasi rankų fragmentais viena su kita.
Filadelfijos chromosoma susidaro, kai vyksta mainai tarp 9 ir 22 chromosomų. Dėl abipusio perkėlimo 9 chromosoma pailgėja ir 22 chromosoma sutrumpėja.
Dėl citogenetinio tyrimo Filadelfijos chromosomos buvimas ląstelėse schematiškai pažymėtas t (9; 22) (q34; q11) - ši santrumpa reiškia specifinių ilgų rankų (q) fragmentų mainus tarp 9 ir 22 chromosomos.
Kodėl susidaro Filadelfijos chromosoma?
Nors Filadelfijos chromosoma yra genetinis sutrikimas, jis nėra paveldimas. Filadelfijos chromosoma susidaro dėl spontaniškos mutacijos, kuri atsiranda atsitiktinai – nežinoma, kodėl vieniems žmonėms ji atsiranda, o kitiems – ne.
Vienintelis aplinkos veiksnys, kuris, kaip įrodyta, yra susijęs su padidėjusia Filadelfijos chromosomų susidarymo rizika (taip pat ir kitų genomo pokyčių) yra jonizuojančiosios spinduliuotės poveikis.
Filadelfijos chromosomos ir neoplastiniai procesai
Dabar, kai žinome, kaip susidaro Filadelfijos chromosoma, verta paklausti: koks jos buvimo ląstelėje poveikis? Deja, chromosomų fragmentų pakeitimas ne tik pakeičia jų išvaizdą, bet ir turi daug rimtesnių pasekmių.
Čia reikia pažymėti, kad tarp chromosomų yra pernešami specifiniai genetinės medžiagos fragmentai. Filadelfijos chromosomos atveju BCR genas yra perkeltas iš 22 chromosomos,į ABL geno sritį, esančią 9 chromosomoje. Tokiu būdu sukuriamas vadinamasis sintezės genas, t.y. sukuriamas dviejų genų sujungimo rezultatas.
ABL genas priklauso unikaliai genų grupei, vadinamai proto-onkogenais. Normaliomis sąlygomis jo funkcija išlieka nuolat prižiūrima – genas yra nuolat „stebimas“, kad jis per daug nesuaktyvėtų. BCR-ABL genų derinys sukelia šios kontrolės praradimą. Tada ABL tampa onkogenu, ty genu, sukeliančiu vėžį.
Naujai suformuotas BCR-ABL genas skatina nuolatinį b altymo, turinčio didžiulę įtaką ląstelės veiklai, gamybą. Šis b altymas skatina nuolatinį, greitą ląstelių dauginimąsi, kurių niekas nekontroliuoja. Be to, šios ląstelės nustoja natūraliai mirti ir tampa „nemirtingos“.
Šį ląstelių elgesio aprašymą siejame su vėžiu. Ir teisingai, nes Filadelfijos chromosoma yra vienas iš genetiškai nulemtų leukemijos vystymosi mechanizmų.
Leukemijos susidarymas yra susijęs su nekontroliuojamu b altųjų kraujo kūnelių dauginimu. Filadelfijos chromosoma, esanti pirmtakų ląstelėse kaulų čiulpuose, gamina didžiulį kiekį leukocitų, kurie vėliau patenka į kraują ir gali įsiskverbti į įvairius organus.
Dažniausias leukemijos tipas, susijęs su Filadelfijos chromosoma, yra lėtinė mieloidinė leukemija (LML) – Filadelfijos chromosoma randama daugiau nei 90 % šia liga sergančių pacientų.
Vien Filadelfijos chromosomos buvimas nėra vienintelis pagrindas kvalifikuoti leukemiją kaip LML, nes ji gali pasireikšti ir sergant kitų tipų leukemija. Tai, be kita ko, apima:
- ūminė limfoblastinė leukemija (ALL)
- (rečiau) ūminė mieloidinė leukemija (AML)
- mišraus tipo leukemijos
Filadelfijos chromosomos vaidmuo diagnozuojant ir gydant leukemijas
Filadelfijos chromosomos atradimas atvėrė daug galimybių diagnozuoti ir gydyti leukemijas. Leukemijos tipo diagnozė ir klasifikacija šiuo metu grindžiama kelių tipų tyrimais:
- periferinio kraujo tyrimas su tepinėliu
- ir kaulų čiulpų ląstelių tyrimas
Dėl pažangos citogenetinės diagnostikos (galimybė apžiūrėti ląsteles mikroskopu su labai dideliu padidinimu) ir molekulinės diagnostikos (tiesioginės DNR analizės) srityje, įtariamos leukemijos atveju, Filadelfijos chromosoma ir atliekami BCR-ABL sintezės genų tyrimai. Jų buvimo patvirtinimas yra lėtinės mieloidinės leukemijos (LML) diagnozės pagrindas.
Filadelfijos chromosoma, kaip minėtaanksčiau, tai gali pasireikšti ir sergant kitomis leukemijos rūšimis. Tada tai yra naudingas veiksnys klasifikuojant ir įtakojantis gydymo pasirinkimą – konkretus leukemijos tipas apibrėžiamas taip:
- Ph (Filadelfija) -dodatni
- arba Ph-neigiamas
Jei yra Filadelfijos chromosoma, pacientas paprastai gali gauti tikslinį gydymą imatinibu ir jo dariniais (žr. toliau).
Be proveržio atrandant chromosomų mutacijų ryšį su hematologinių vėžio formų išsivystymu, Filadelfijos chromosomos ir BCR-ABL geno tyrimai leido išrasti šiuolaikiškus tikslingus kovos su vėžiu metodus. terapija.
Atradus b altymą – BCR-ABL geno produktą, sukeliantį nuolatinį, nekontroliuojamą ląstelių dauginimąsi, buvo sukurtos naujos vaistų grupės. Šis b altymas vadinamas tirozino kinaze, o jo veiklą slopinantys vaistai – tirozino kinazės inhibitoriai.
Imatinibas buvo pirmasis tirozino kinazės blokatorius, pristatytas farmacijos rinkai. Šio vaisto vartojimas gydant lėtinę mieloidinę leukemiją buvo lūžis – vaistas yra labai efektyvus ir žymiai pagerina pacientų prognozes. Šiuo metu rinkoje yra daugiau preparatų, kurių veikimo mechanizmas panašus į imatinibo. Jie naudojami, be kita ko, tiems pacientams, kuriems imatinibas nesukėlė laukiamo atsako.
Filadelfijos chromosomų citogenetika taip pat naudinga stebint ligos eigą ir vertinant atsaką į gydymą. Ląstelių, turinčių Filadelfijos chromosomą, skaičiaus sumažėjimas kaulų čiulpuose rodo teigiamą atsaką į gydymą.
Apie autorių
Kšyštofas BialazitasMedicinos studentas Collegium Medicum Krokuvoje, pamažu patenkantis į nuolatinių gydytojo darbo iššūkių pasaulį. Ji ypač domisi ginekologija ir akušerija, pediatrija ir gyvenimo būdo medicina. Užsienio kalbų, kelionių ir kalnų žygių mėgėjas.
Skaityti daugiau šio autoriaus straipsnių